《介绍一种抗核抗体阳性、抗 dsDNA 抗体阳性的“类SLE”疾病：SPENCD》
在今天，我们已经发现了多个单基因的系统性红斑狼疮样疾病（monogenic systemic lupus erythematosus ）。
目前比较公认是包括如下疾病：
一，干扰素相关疾病
1，Aicardi-Goutières 综合征（Aicardi-Goutières Syndrome）
2，干扰素基因刺激因子相关婴儿期起病血管病（STING-Associated Vasculopathy With Onset in Infancy）
3，COPA 综合征（COPA Syndrome）
4，伴自身免疫问题的脊柱软骨发育不良 （immuno-osseus dysplasia
spondyloenchondrodysplasia，SPENCD）
二，补体缺陷相关的单基因狼疮样疾病
这包括C1q （90%–93 %进展为SLE）、C1r/s （50%–57 %进展为SLE ）、C4 （75% 进展为SLE）、C2（10%进展为SLE）
实际上，还有一些单基因疾病可以表现为类似SLE表现，比如多脏器损伤，有抗核抗体阳性等。但抗核抗体阳性率相对没那么高，临床表现的相似度没那么高而没有在上述。
暂举例，比如, A20 单倍剂量不足。
这些单基因的系统性红斑狼疮样疾病很容易被误诊为普通的系统性红斑狼疮。作为专业风湿科医生，我们应该对这些疾病有一定了解。
一，历史与简介
最早是Schorr 等人于 1976 年首次描述 患有脊柱干骺端发育不良和软骨瘤样改变的两个病例[1]。但当时并没有注意到自身免疫问题。
在接下来的二三十年里，一些病例报告表明，一些 SPENCD 病例有颅内钙化和痉挛性下肢轻瘫，但没有解释骨骼和神经系统发现的关联。
比如，1989年的一份研究报告里给了病人照片和影像学资料，但对背后的病理基础讨论不深[2]。
图1，早年的SPENCD研究报告，参考2
图2，早年的SPENCD研究报告，参考2
2003 年，Roifman 和 Melamed 描述了一种脊柱干骺端发育不良综合征，4 例患者同时存在免疫缺陷和自身免疫，这些患者具有相似的临床和免疫学特征，表明存在免疫失调；这是第一次明确强调了伴随的免疫问题[3]。
此后，Renella 等人于 2006 年描述了一种疾病：脊柱软骨发育不良（SPENCD）病人的脊椎软骨发育不良、痉挛状态、颅内钙化和免疫失调之间的发病关系，并且指出病人应该分为两大类[4]：
一些 SPENCD 患者神经系统完整，而另一些患者则表现为痉挛状态、智力低下和脑钙化。他们中一部分有显著的免疫失调。比如，自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎和 SLE。
接着于2008年，Navarro V和他的同事们也报道了“伴有免疫失调的脊柱软骨发育不良 （SPENCD） 病例” ； 在报告里，他们这样简介两个病例[5]：
脊椎软骨发育不良 （SPENCD）存在特征性干骺端和椎体病变……但一名SPENCD患者的特征与干燥综合征、多发性肌炎、甲状腺功能减退症和严重硬皮病的诊断一致，而另一名SPENCD患者具有系统性红斑狼疮的临床表现和自身抗体特征。
这些病例进一步说明了 SPENCD 与免疫失调的关联，并突出了与 Aicardi-Goutières 综合征和其他与颅内钙化相关的疾病的鉴别诊断。毫无疑问，鉴定 SPENCD 的潜在分子和病理基础将为免疫和骨骼调节提供重要的见解。
2011年，Briggs和他的同事证实编码抗酒石酸盐酸性磷酸酶 （TRAP） 的 ACP5 基因的双等位基因突变可导致“伴自身免疫问题的脊柱软骨发育不良 （immuno-osseus dysplasia spondyloenchondrodysplasia，SPENCD） ” 的出现[6]。
在2011年的研究报告里[6]，报道了来自 8 个家系的 10 个病人：
4 例患者符合美国风湿病学会 SLE4诊断的分类标准。这些包括抗核抗体、抗 dsDNA 抗体、血小板减少症和肾炎或非侵蚀性关节炎。
此外，患者 1 表现出系统性硬化症、干燥综合征和炎性肌炎的重叠特征。另外 3 例患者表现出抗 dsDNA 和抗核抗体滴度显著升高。可能与免疫激活有关，评估的 6 例患者中有 4 例显示颅内钙化，这是很多单基因狼疮样疾病的“神经狼疮 表现”的一个公认特征。
图3：软骨瘤伴干骺端板不规则（图 a）、板状脊椎（图 b）、基底神经节和丘脑钙化（图 c）、皮肤硬化（图 d），参考6
在2011年的研究报告里[6]指出：
8 例接受检测的患者均表现出血清干扰素 α 活性升高，全血中的基因表达谱定义了 I 型干扰素特征。
对 3 名受影响的个体进行了全基因组微阵列分析。该分析确定了 18 个基因，与年龄匹配的对照相比，它们在患者全血中过表达超过 4 倍，其中 15 个被认为是干扰素刺激的基因。
最终确定，TRAP 蛋白的缺失导致 SPENCD 患者干扰素 α 和 I 型干扰素刺激基因的显著上调。
随着我们对SLE、抗核抗体的深入研究，现在公认干扰素通路异常是带来“自身抗体/抗核抗体”的重要病理基础。
而很多单基因的干扰素通路异常疾病则是成为最为瞩目的“单基因系统性红斑狼疮样疾病（monogenic systemic lupus erythematosus ）”。
而ACP5 基因致病性改变引发的“伴自身免疫问题的脊柱软骨发育不良 （SPENCD） ”则是新近发现的典型例子。
对该病的深入理解，可以让我们对SLE的理解更为全面透彻。
二，遗传学基础与病理生理学
SPENCD 是由 ACP5 基因突变引起的，该基因位于 19p13.2 上，编码抗酒石酸盐酸性磷酸酶 （TRAP）[6]。
目前已经发现了29种不同的 ACP5 变异[7] 。这包括了：15个错义、6个无义、4个移码、3 个大基因内缺失、1 个框内缺失和 1 个剪接变体。而2016年的一份研究报告了中国人的p.Gly109Arg 变异[8]。
可以预计未来还会发现更多的ACP5 致病性变异。
目前的研究认为，控制 TRAP 水平、活性和区室化是骨骼代谢和免疫反应稳态所必需的，也可能是肿瘤发生所必需的[9]。
TRAP 活性缺陷导致骨桥蛋白 （OPN） 磷酸化增加，随后是 Toll 样受体 9 （TLR-9） 刺激，IRF7 和 NFKB 的核转位增加，以及血清干扰素-α （IFNα） 、干扰素刺激基因 （ISG）（干扰素特征）上调、IL-6 和 TNF 水平的表达增加。而这是导致病人出现自身免疫问题的核心机制。因此，SPENCD也可以视作为干扰素疾病 [6]。
（未完待续，后续进一步讨论该病的临床特征与诊断）
参考资料：
1，Schorr S, Legum C, Ochshorn M. Spondyloenchondrodysplasia. Enchondromatomosis with severe platyspondyly in two brothers. Radiology. 1976;118(01):133–139. doi: 10.1148/118.1.133.
2，Menger H, Kruse K, Spranger J. Spondyloenchondrodysplasia. J Med Genet. 1989;26:93–99. doi: 10.1136/jmg.26.2.93.
3，Roifman C, Melamed I. A novel syndrome of combined immunodeficiency, autoimmunity and spondylometaphyseal dysplasia. Clin Genet. 2003;63:522–529. doi: 10.1034/j.1399-0004.2003.00033.x.
4，Renella R, Schaefer E, LeMerrer M et al. Spondyloenchondrodysplasia with spasticity, cerebral calcifications, and immune dysregulation: clinical and radiographic delineation of a pleiotropic disorder. Am J Med Genet A. 2006;140(06):541–550. doi: 10.1002/ajmg.a.31081.
5，Navarro V, Scott C, Briggs TA, Barete S, Frances C, Lebon P, Maisonobe T, Rice GI, Wouters CH, Crow YJ. Two further cases of spondyloenchondrodysplasia (SPENCD) with immune dysregulation. Am J Med Genet Part A. 2008;146A:2810–2815. doi: 10.1002/ajmg.a.32518.,
6，Briggs TA, Rice GI, Daly S, et al. Tartrate resistant acid phosphatase deficiency causes a bone dysplasia with autoimmunity and a type I interferon expression signature . Nat Genet. 2011 Jan 9;43(2):127–131. doi:External, opens in a new tab.10.1038/ng.748
7，Rasha M Elhossini , Hasnaa M Elbendary , Karima Rafat , et al. Spondyloenchondrodysplasia in five new patients: identification of three novel ACP5 variants with variable neurological presentations . Mol Genet Genomics. 2023 May;298(3):709-720. doi: 10.1007/s00438-023-02009-1. Epub 2023 Apr 3.
8，Briggs TA, Rice GI, Adib N, et al. Spondyloenchondrodysplasia due to mutations in ACP5: a comprehensive survey. J Clin Immunol. 2016;36:220–234. doi: 10.1007/s10875-016-0252-y.
9，Bhuvarahamurthy Venugopal, Janani Ramesh , Latha K Parthasarathy, et al.Characterisation ofACP5missense mutations encoding tartrate-resistant acid phosphatase associated with spondyloenchondrodysplasia . LoS One. 2020 Mar 26;15(3):e0230052. doi:10.1371/journal.pone.0230052
