公元618年3月，宇文化及杀死隋炀帝之后在江都举兵反叛。消息传到东都之后，越王杨侗在太府卿元都、右司郎中卢楚等人的拥立下继位称帝，王世充被杨侗册封为郑国公，吏部尚书一职。之后元文都在朝堂上提出隋朝目前要保存国家兵力，因此可以先通过官位来诱惑李密，利用李密进攻宇文化及。等到宇文化及被打败之后，再运用离间计从内部瓦解李密的势力，元文都提出的这个计谋得到了卢楚等人的认可。于是当天朝廷就派遣使臣颁布诏令，将李密册封为太尉和尚书令，要求李密前往征讨宇文化及。李密接受了册封并且向隋朝称臣，之后他带领军队和宇文化及在黎阳对峙作战，李密在每次战役获胜后都会派遣使臣将捷报带给朝廷，大臣们知道之后都非常得开心。只有王世充对他的部下表达了不同的看法：他认为依照现在的形势走向，最后李密肯定会把元文都这些文官全部抓起来。他带领的军队多次和李密交战，双方存在着血仇。一旦成为了李密的部下，他和他的部下都将会被杀死。王世充的本意是想用这段话来激怒他的士兵们，但却被元文都知晓了这番话。这些话人元文都感到恐惧，于是他和卢楚等人商定日期，计划将士兵隐藏在内宫趁机杀掉王世充。同谋纳言段达由于害怕，于是指使自己的女婿张志将元文都等人的计划全部转述给王世充。 王世充知道这件事后，于当天晚上带领军队将宫城全部围住，将军费曜、田闍等人指挥军队与王世充部队在东太阳门作战但被打败。王世充和他的军队直接进入皇城，不久后将军皇甫无逸只身逃脱，卢楚被捉住杀死。但宫门从里面死死关住，王世充指使士兵去敲门喊话，声称自己得到了元文都要将皇帝掳去投诚李密的消息，他是出于对朝廷安危的考虑才带兵前来讨伐逆贼。一开始，元文都得到王世充事变的消息之后就连忙进宫服侍杨侗，并且命令军队抵抗王世充。但段达伪造杨侗命令将元文都抓住并且押送给王世充，之后他又伪造命令将宫门打开。于是王世充下令将元文都乱棍打死，王世充进入宫后将宫殿的守卫全部调换为自己的人手后，再进宫前去参拜杨侗谢罪，表明自己是因为形势迫切才采用了这种方式，但自己并不敢背叛皇上，于是杨侗和他盟誓。同一天，王世充被提拔为尚书左仆射，负责统管监察朝廷上下的军事事宜。并且他搬离了含嘉城，入住了尚书省官署，王世充把持操纵了朝廷的全部政事。之后还将他的哥哥王世恽委任为内史令，并且让王世恽入住皇宫，还下令指派自己的晚辈们各自带领军队驻扎在各个城镇。 不久，李密成功将宇文化及的军队击溃消灭，但他自身的实力也被大幅削弱，之后李密将军队驻扎在偃师北山上。王世充想要趁李密虚弱的时候消灭他的势力，于是王世充利用楚地士兵都相信巫师的习俗，指使巫师传递鬼神之说，表示周公托梦希望王世充赶快征讨李密，如果不这样做的话，士兵们都会得病死去。于是王世充的士兵们都团结一心，都共同请求他前往征讨李密。于是王世充挑选了两万多名士兵组成军队，并且在开战前暗中在北山的山谷设下伏兵。由于李密轻视王世充没有多加防备，所以成功受到了王世充部队的埋伏。最终王世充的伏击奏效，李密的部队也被击溃，他麾下的将领张童仁和陈智略都归顺于王世充。之后王世充乘胜追击并成功占领偃师，李密逃到洛口之后带领军队进行抵抗。于是王世充接着向洛口出兵并击败李密，结果使得李密带着几十名骑兵逃往洛阳。王世充把李密余下的部队全部收编成为自己的部下后，再带领军队踏上归途。
