TCE内卷时代，共刺激CD2或称为超级新星

转自：ACROBiosystems官方

新一代T细胞衔接器（TCE）的竞争已进入“深水区”，引入有效的免疫共刺激信号（第二信号），成为提升TCE疗效、特别是攻克实体瘤的关键突破口。从早期的CD28到热门的4-1BB，探索不断，但临床验证之路并不平坦：

CD28共刺激TCE：Sanofi项目I期折戟，Regeneron项目深陷安全性泥潭，实体瘤疗效提升未达预期。

4-1BB共刺激TCE：Roche血液瘤组合数据（CD19/4-1BBL+CD20/CD3）展现潜力，但其与Chugai合作的实体瘤项目（DLL3/CD3/CD137,CLDN6/CD3/CD137）仍是焦点，结果待观察。

2025AACR会议释放强烈信号：CD2-CD58通路，正成为TCE共刺激领域那颗“最亮的星”！多家头部企业集中披露进展。

为什么是CD2？

不可忽视的优势

CD2（LFA-2）是表达于T细胞和NK细胞表面的关键分子，其配体CD58（LFA-3）广泛存在于抗原呈递细胞（APC）及多种体细胞表面。CD2-CD58相互作用在T细胞活化中发挥关键作用：

强效共刺激：CD2与CD58高亲和力结合后形成CD2-CD58复合物，增强T细胞与APC之间的黏附作用的同时为T细胞的活化提供共刺激信号，并促进T细胞增殖与分化。

延缓耗竭：相比CD3单信号或CD28共刺激，CD2信号能显著减缓T细胞耗竭速度，支持多轮刺激后的持续扩增——这对需要持久战斗力的实体瘤治疗至关重要！

巨头角逐：CD2共刺激TCE平台与管线扫描

诺华（Novartis）：

PIT565:首个CD2共刺激TCE的临床探索

诺华的PIT565是业界首个将CD2作为免疫共刺激信号开发的三特异性抗体，靶向CD19/CD3/CD2，采用1:1:1不对称IgG-like结构，Fc段通过“knob-into-hole”技术实现重链配对。其核心创新在于CD58的工程化改造，通过引入半胱氨酸突变对提升热稳定性。体外实验表明，V54C_G88C突变体在Nalm6肿瘤细胞杀伤中活性最强，且非特异性T细胞激活显著低于全长CD58。该项目于2022年10月进入临床I期，针对NHL、B-ALL及系统性红斑狼疮（SLE），目前暂未披露临床数据。

QLSFBiotherapeutics：

双平台驱动实体瘤突破

QL535（PSMA/CD3/CD2，TECOS平台）

基于“2+1+1”三特异性结构，QL535通过PSMA靶向前列腺癌细胞，同时融合CD58激活CD2共刺激信号，这种组合克服了T细胞耗竭。

今年的AACR会议上，QLSF首次公开披露了QL535的数据，14名转移性去势抵抗性前列腺癌患者的单细胞RNA测序表明，肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）上，肿瘤浸润CD8+T细胞的CD2表达率显著高于CD28。体外实验中，QL535与CD28三特异性抗体相比，IL-6、TNF-α等细胞因子释放降低，且在前列腺癌患者来源的PBMC重复刺激实验中，T细胞耗竭明显延缓——其他药物因耗竭导致细胞毒性下降时，QL535仍维持肿瘤特异性溶解活性。体内模型显示，其细胞毒性与CD28三特异性相当，但安全性更优，通过微调CD3亲和力降低CRS风险。

的机制（AACR2025）

QL615（EGFR/c-Met/CD3/CD2，TECAD平台）

此外，该公司还开发了一种四特异性TCEQL615，QL615通过“双抗原共靶向+CD2共刺激”策略解决实体瘤选择性问题：仅在EGFR与c-Met共表达的肿瘤细胞上激活T细胞。QL615优化了MET和EGFR结合域的亲和力，使得只有在目标细胞上双重接合时，才能提供高亲和力结合和选择性激活。细胞结合实验显示，其对双阳性肿瘤细胞的EC50达纳摩尔级，对单阳性细胞的结合可忽略不计。CD2共刺激使体外杀伤肿瘤细胞较传统CD3TCE提升约30倍，体内实验中肿瘤生长控制能力显著增强。该设计利用MET和EGFR在正常组织中非重叠表达的特性，通过“亲和力驱动结合”扩大治疗窗口，是实体瘤TCE的重要突破方向。

EvolveImmuneTherapeutics：

CD2共刺激优势验证

EvolveImmune的EVOLVE平台采用1:1:1IgG-like三特异性结构，创造了区别于现有TCE疗法的突破性机制。关键创新在于：1）CD2在100%的T细胞（含初始及耗竭T细胞）上组成型表达，解决了现有疗法因靶点表达局限（导致的免疫激活不全问题；2）CD2与配体CD58结合后直接激活Lck-Fyn激酶通路，使TCR-pMHC结合敏感度提升百倍；3）该机制可绕过肿瘤常见的CD58缺失逃逸路径，为耐药患者提供新治疗方案。2024年EvolveImmune与AbbVie达成14亿美元战略合作，推进EVOLVE-104（ULBP/CD3/CD2）等实体瘤项目。

EvotecInternational：

另辟蹊径-CD2激动剂抗体

不同于前述企业融合CD58的思路，Evotec开发了CD2激动剂抗体平台BiTco，可在肿瘤细胞CD58缺失（常见逃逸机制）时仍提供共刺激。多种实体瘤的单细胞测序表明，部分肿瘤浸润T细胞高表达CD2但不表达CD28，而BiTco可特异性激活这类细胞。AACR2025披露数据显示，体外实验中，BiTco与亚有效剂量CD3TCE联合使用，可完全恢复抗肿瘤细胞毒性，敲除CD58后，BiTco仍能增强TCE介导的杀伤。体内BT474CDX模型显示，BiTco联合TCE可通过重建的人T细胞有效控制肿瘤生长，且细胞因子释放低于CD28共刺激组，安全性更优。该策略为CD2共刺激提供了抗体靶向的新路径。

结语：

CD2能否成为实体瘤TCE破局关键？

CD2-CD58通路作为免疫共刺激的“新贵”，在2025AACR上大放异彩，吸引了诺华、齐鲁、EvolveImmune、Evotec等知名玩家积极布局，其在覆盖广泛TILs、延缓T细胞耗竭方面的独特优势，使其在攻克TCE实体瘤难题的征途上充满想象空间。

为了满足市场研发的需求，ACROBiosystems百普赛斯开发了一系列CD2蛋白，覆盖Human、Cynomolgus、Rabbit、Mouse种属，包含未标记/Biotin/PE/APC标记形式，超90%纯度经SDS-PAGE以及SEC-MALS验证，高生物活性经ELISA/BLI验证，可满足从免疫、抗体筛选和表征、功能验证到后期的生产质控全流程，协助加速CD2相关药物研发。